1- Contexte scientifique et objectifs du projet

Dans le cadre du Cancéropôle, le Laboratoire SEESIB intervient dans la recherche de nouvelles molécules à visée antitumorale, dont les cibles biologiques peuvent ou non être connues.
Notre laboratoire est dépositaire d’un nombre considérable de produits chimiques et intermédiaires réactionnels, qui ne sont pas valorisés alors qu’ils pourraient être des candidats potentiels pour des molécules anticancéreuses.
Pour valoriser la chimiothèque du laboratoire, il est possible de réaliser un criblage virtuel sur les composés chimiques de la chimiothèque, afin de rechercher ceux qui pourraient avoir une activité sur les cibles biologiques étudiées dans le cadre du Canceropôle.
Le criblage virtuel se réalise par des études de docking de l’ensemble des molécules de notre chimiothèque sur des cibles anticancéreuses ou des cibles potentiellement intéressantes. Cela nécessite donc un grand nombre de calculs.
L’objectif principal de ce projet est d’automatiser toute la procédure d’étude de docking, à savoir la préparation des données, le stockage, le calcul de docking et l’analyse des résultats.
L’autre objectif du projet est la construction de la chimiothèque du Laboratoire SEESIB. Le nombre important de molécules, dont dispose le Laboratoire, représente un très grand nombre d’heures en termes d’informations à saisir au clavier.

2- Description du projet

Les études de docking nécessitent les structures tridimensionnelles (ou 3D) de la cible biologique et des molécules à tester. Les structures 3D des cibles biologiques peuvent être récupérées dans la banque de données PDB (Protein Data Bank). En revanche, nous ne disposons pas des structures 3D des composés existants dans la chimiothèque. La seule information disponible est la formule développée plane*.
Un des savoirs faire du laboratoire est de traduire cette information en structure 3D et de rechercher par analyse conformationnelle* les différentes conformations* stables de ces molécules. Après avoir obtenu les structures 3D des deux systèmes, on peut alors réaliser le docking proprement dit.
A l’heure actuelle, l’étape la plus longue est de générer les structures 3D des molécules par analyse conformationnelle, car la procédure se fait « manuellement ».
Notre projet est d’automatiser toute la chaîne d’élaboration des structures 3D des composés chimiques :

• Récupérer l’information à partir de la structure 2D contenue dans la chimiothèque,
• Effectuer une analyse conformationnelle,
• Identifier les conformations les plus stables,
• Réaliser un calcul de Docking entre chacune de ces conformations et la cible biologique,
• Analyser les scores de docking afin de permettre un pré-traitement de l’information.

Il faut également prévoir un espace de stockage pour toutes les analyses conformationnelles effectuées afin de pouvoir les réutiliser sur de nouvelles cibles biologiques.
Les calculs et le stockage seront effectués avec les moyens d’Auvergrid et ceux dont dispose le laboratoire SEESIB.
En ce qui concerne la chimiothèque, la structure de la base existe, mais les données ne sont pas saisies. Or la quantité de produits chimiques est très importante, par conséquent la saisie de ces composés dans la base de données va nécessiter une longue durée de travail.

3- Usage public ou contrôlé

La recherche par criblage virtuel de nouvelles molécules à visée antitumorale dans la chimiothèque du Laboratoire SEESIB représente le but du projet . Dans un premier temps, il est donc nécessaire qu’il y ait un usage contrôlé de l’outil développé dans ce projet. Il pourra par la suite faire l’objet d’un usage public.

4- Résultats attendus

Nous attendons de l’exécution de ce projet :

• a) La valorisation du patrimoine chimique du laboratoire,
• b) L’obtention de nouvelles pistes de développement de molécule à visée anticancéreuse,
• c) L’identification possible de nouvelles cibles biologiques par l’intermédiaire de pharmacophores.
• d) La mise en place de la chimiothèque du laboratoire.

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